Die ersten Reben wurden vom Pater Junipero Serra, einem Ordenspriester und Franziskaner beim ersten ernsthaften Besiedelungsversuch durch die Spanier 1769 im heutigen San Diego angepflanzt. Diese Jahreszahl gilt als die Geburtsstunde des kalifornischen Weinbaus, obwohl aus der Korrespondenz von Junipero mit seiner Obrigkeit hervorgeht, dass der erste Wein wohl erst 1782 gekeltert werden konnte. Angepflanzt wurde die sogenannte Missionstraube, die im besten Falle mittelmässigen Wein hervorbrachte, so die Überlieferungen. Der Weinbau gewann zunehmend an Bedeutung und überall, wo im Laufe der Zeit von den Geistlichen eine Mission erbaut wurde, hielt auch der Rebbau umgehend Einzug. So wurde im Laufe der Jahrzehnte, von Süden herkommend so ca. alle 60 Kilometer (was einem Tagesritt entsprach) in Richtung Norden bei den jeweiligen Missionen ein kleiner Rebberg angepflanzt. Der nördlichste Standort war die Mission San Francisco de Solano in der heutigen Stadt Sonoma. Im Jahre 1823 wurde diese eingeweiht.
Die Mission San Gabriel im heutigen Los Angeles hatte bereits im Jahre 1830 über 160'000 Reben angepflanzt. Spärlich landeten zudem Auswanderer im damals beinahe menschenleeren Kalifornien und versuchten in der neuen Welt, auf die eine oder andere Weise Fuss zu fassen.
Durch die Loslösung Mexikos von Spanien und die dadurch entstandenen Wirren wurden 1833 die Missionen säkularisiert und die Geistlichen reisten in der Folge zurück nach Mexiko oder Spanien. Bis zu dieser Zeit war der Weinbau in Kalifornien fest in den Händen der Geistlichen.